金子研の論文が ACS Omega に掲載されましたので、ご紹介します。タイトルは
です。これは2022年度大学院研究生卒の佐溝茂良さんが在籍中に取り組んだ研究の成果であり、HMG-CoA還元酵素阻害活性の予測と新規HMG-CoA還元酵素阻害剤の設計に関する論文です。
(追記) 表紙絵に選出されました！
血中コレステロールが増えると血管内膜にコレステロールが蓄積し、動脈硬化や冠動脈疾患のリスクを増大させます。血中コレステロール濃度を改善するためには、コレステロール合成に不可欠な酵素を阻害する薬剤を使用することが有効です。スタチン系薬は、コレステロール合成の律速酵素である HMG-CoA 還元酵素 (HMGR) を阻害することから、高コレステロール血症の治療に用いられています。スタチン系薬は肝臓に移行して効果を発揮することが知られており、有機アニオン輸送ポリペプチド 1B1 (OATP1B1) によって肝臓に取り込まれます。そこで、高い HMGR 阻害活性を有し、OATP1B1 との親和性が高い化合物であれば、肝臓への選択性が高まり副作用の少ない優れた高コレステロール血症の新しい治療薬になると考えました。本研究では、阻害活性と肝臓選択性がともに高い新しい高コレステロール血症の治療薬の化学構造を提案するために、HMGR 阻害活性予測モデルと OATP1B1 親和性予測モデルを構築しました。ダブルクロスバリデーションで評価したところ、HMGR 阻害活性予測モデルは r2 = 0.772、OATP1B1 親和性予測モデルは r2 = 0.768 となり、それぞれ目的変数のばらつきの 7～ 8 割を新しいデータに対しても予測できることを確認しました。
続いて、構築した２つのモデルに新規の化学構造を入力し、候補化合物の探索を行いました。その結果、最も新しいスタチン系薬であるロスバスタチンよりも、HMGR 阻害活性が高く、OATP1B1 親和性が高い化合物を見つけることができました。また、HMGR 阻害活性が高いスタチン系薬の共通構造を有さない新規な化学構造を見つけることもできました。
興味のある方は、ぜひ論文をご覧いただければと思います。どうぞよろしくお願いいたします。
以上です。
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